一、ALOX15——诱导铁死亡的关键因子

ALOX15在诱导铁死亡的信号通路中发挥着重要作用，其上游的主要基因为ACSL4和LPCAT3。ACSL4能够优先识别细胞内的花生四烯酸（AA）和AdA，并与辅酶A（CoA）结合，形成AA-CoA和AdA-CoA。随后，这些化合物通过LPCAT3转化为PE-AA和PE-AdA，这些磷脂是铁死亡信号传导中的关键成分。研究人员发现，ALOX15之所以能选择性地氧化PUFA-PL底物，是因为它与一种小支架蛋白PEBP1结合，PEBP1通过降低可用于氧化的AA水平，从而将PE-AA定向为ALOX15的酶底物。ALOX15将PE-AA和PE-AdA氧化为PE-AA-OOH和PE-AdA-OOH，当这些OOH-PE产物在细胞中大量积累时，细胞会通过铁死亡被清除。

然而，ALOX15引发的脂质过氧化诱导铁死亡的过程并非如此顺利，多项研究表明，ALOX15产生的脂质过氧化物会受到GPX4的抑制。GPX4是一种谷胱甘肽依赖性抗氧化酶，是细胞抵御脂质过氧化的主要酶，其活性的抑制是铁死亡发生的重要因素。通过减少膜结合的过氧化磷脂，GPX4促进细胞中磷脂氢过氧化物的还原，并将其转化为无毒的脂质醇，从而抑制细胞中的铁死亡。但值得注意的是，GPX4的还原作用也可能会被过量的ALOX15抑制，因此ALOX15产生的OOH-PE代谢物与GPX4的还原作用之间的平衡关系成为了细胞存活与铁死亡的关键。

二、ALOX12——参与P53介导的铁死亡

与ALOX15的相关研究相比，ALOX12在铁死亡中的作用直到2019年才被阐明。P53通过下调SLC7A11间接激活ALOX12，导致ROS的生成及积累，从而诱导铁死亡。与ALOX15相关的信号通路不同，P53介导的铁死亡不能通过GPX4进行抑制，而是需要上调SLC7A11或沉默ALOX12。此外，P53介导的铁死亡中也涉及到ALOX15。研究发现，P53可以通过激活SAT1上调ALOX15的表达，从而导致ROS的积累，进一步导致脂质过氧化和铁死亡，而SAT1调控ALOX15的分子机制仍有待深入研究。

三、LOXs其他成员——尚未发现与铁死亡密切关联

ALOX5是免疫反应中的重要调节因子，主要催化AA的氧化反应生成5-羟基花生四烯酸（5-HETE），参与多种炎症性疾病的发生。然而，ALOX5与铁死亡之间的研究相对较少，目前主流观点认为，ALOX5在催化AA过程中可能产生ROS，ROS的积累可能间接推动铁死亡的发生。此外，对于ALOX12B、ALOXE3、ALOX15B这三个亚型，相关研究仍显不足。ALOX12B和ALOXE3主要在上皮细胞中表达，参与皮肤屏障的建立，而ALOX15B则在前列腺、皮肤等组织中表达，可能与某些癌症的发生相关，但目前尚未有证据表明与铁死亡的直接关系。尽管在小鼠基因组中发现了ALOX5AP亚型，尚未有研究证实其与铁死亡的关联。

本期介绍了LOXs家族中各个亚型的功能，并详细阐述了ALOX12和ALOX15诱导铁死亡的分子机制。我们[尊龙凯时]致力于提供科研所需的高质量产品，拥有丰富的基因研究资源，并可提供与LOXs基因过表达相关的产品。如果您对我们的服务感兴趣或有技术需求，欢迎联系[尊龙凯时]，我们将竭诚为您服务。