在2025年3月3日，中国科学院深圳先进技术研究院的刘陈立教授与中国科学院上海营养与健康研究所的肖意传教授共同在《Cell》期刊发表了一项重要研究，题为“Bacterial immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization”。该研究探讨了利用IL-10受体（IL-10R）滞后效应的细菌免疫疗法在逃避吞噬和恢复肿瘤免疫方面的潜力。

1. 研究背景与目标

研究团队通过工程化沙门氏菌菌株，揭示了一种独特的机制，利用IL-10R的滞后特性，促进肿瘤浸润免疫细胞向肿瘤特异性的高表达状态转化。具体而言，该机制使得巨噬细胞能够产生更多的IL-10，从而逃避中性粒细胞的吞噬，同时激活并扩增耗尽的CD8+ T细胞。这种组合不仅有效消除了肿瘤，还防止了复发及多种肿瘤类型的转移。对人类样本的分析显示，IL-10R的高表达状态可能是多种人类肿瘤的共同特征。

2. 核心机制解析

研究发现，IL-10通过STAT3正反馈回路诱导IL-10R的高表达，形成显著的滞后特性。该特性让肿瘤浸润的免疫细胞（如CD8+ T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞）维持高水平的IL-10R，而正常组织因IL-10浓度不足未能激活该效应。该研究中的细菌“双重功能”策略显示，首先通过诱导肿瘤相关巨噬细胞分泌IL-10来抑制肿瘤相关中性粒细胞，从而实现免疫逃逸; 其次，IL-10能够选择性激活肿瘤驻留的记忆CD8+ T细胞，恢复其杀伤功能，同时促进PD-1+TIM-3+ T细胞的增殖和效应分子分泌。

3. 实验验证

工程菌DB1的设计利用氧敏感启动子（Phypo）和LLO蛋白表达，实现了肿瘤特异性的增殖与穿透。在八种小鼠模型中，该菌株显著抑制了肿瘤生长和转移率。关键实验结果表明，中和IL-10或敲除IL-10R信号通路会完全消除DB1的治疗效果。对人类肿瘤样本的分析显示，27种肿瘤类型中有22种中CD8+ T细胞都高表达IL-10R，并且IL-10能激活肿瘤浸润T细胞的细胞毒性基因。

4. 临床转化意义

该研究提出了一种精准治疗策略，可以基于IL-10R的高表达状态筛选患者，并结合工程菌作为活体药物输送载体，实现肿瘤内的原位药物释放。同时，IL-10R的状态也可能作为预后生物标志物，与PD-1抑制剂联用可能提升治疗效果。

5. 技术创新与局限

在合成生物学的应用中，该研究通过定量模型指导工程菌设计，揭示滞后效应的数学特征，为新一代细菌免疫疗法的理性设计提供了理论框架。然而，IL-10R滞后的分子机制（包括表观遗传调控）、在其他细胞类型中的普遍性，以及对耐药肿瘤的适用性等问题仍需进一步研究。通过阐明IL-10R滞后效应的免疫调控机制，这一研究为细菌免疫疗法的创新发展提供了新的视角，推动癌症治疗向精准调控的方向发展。工程菌DB1的成功验证为实体肿瘤的治疗提供了新的候选方案，展现了尊龙凯时在生物医疗领域的潜力。

综上所述，通过数学模型与实验结合，研究揭示了IL-10R滞后效应的非线性特征，为新一代合成细菌疗法的理性设计奠定了理论基础，标志着生物医疗领域创新的重要步伐，尤其是尊龙凯时的参与，将进一步推动生物医疗科技的发展。