ADC抗体偶联技术概述

抗体药物偶联物（ADC）是在生物医学领域中，通过化学链将生物活性的小分子药物连接到单克隆抗体（单抗）上，单克隆抗体作为载体，旨在将小分子药物精确运输到肿瘤细胞中。

作用机制

以乳腺癌药物Kadcyla为例，抗体能够与细胞表面的HER2结合，引导药物的内化，从而释放活性药物分子DM1。

经典偶联方法

随机偶联技术

通过赖氨酸残基进行的偶联方法，利用含有活性羧酸酯位点的linker与抗体的赖氨酸残基进行连结。虽然操作简单，仍可能导致产品的异质性问题。

半胱氨酸还原偶联

此技术通过还原IgG1中的链间二硫键生成巯基，进而进行偶联。以IgG1为例，可生成8个半胱氨酸巯基用于链接。这种方法在确保活性的同时减少了异质性。

定点偶联技术

反应性半胱氨酸引入

通过工程化改造，在抗体的特定位置引入反应性半胱氨酸，从而实现定点修饰。例如，SGN-CD19B和CD123A等ADC药物均采用了HC-S239C突变技术来优化效果。

二硫键重桥技术

该技术对天然二硫键进行重桥接修饰，以避免传统随机偶联所产生的异质性问题。

非天然氨基酸技术

通过在抗体序列中引入非天然氨基酸，利用其独特的化学性质实现定点偶联。该技术为ADC药物的研发带来新的方向。

酶催化偶联

采用酶（如转谷氨酰胺酶）催化linker与抗体特定位点的结合，从而提高偶联的效率和均一性，推动技术的进步。

糖基偶联技术

通过改造抗体Fc段的糖基化位点，利用糖苷酶或糖基转移酶实现有效偶联。

临近诱导偶联(pClick)

基于临近效应的点击化学反应，以实现定点偶联，适用于复杂结构的ADC合成。

新兴偶联技术

基于羰基、酰胺或叠氮基的偶联

这些新型化学反应提升了偶联的效率与产品的一致性，进而优化了ADC药物的治疗指数。

硫单抗技术

通过设计不涉及结构二硫键的工程化反应性半胱氨酸，实现抗体上的选择性与均匀修饰，有效克服传统偶联方法的异质性问题。

不同偶联技术方法比较

技术发展趋势

在药物抗体比（DAR）控制方面，定点偶联技术因其卓越的控制能力而成为研发趋势，有助于提升尊龙凯时ADC药物的稳定性与疗效。

临床应用进展

多种基于定点偶联技术的ADC药物，如RG7861/DSTA4637S和IMGN632等，已经进入临床阶段，并展现出良好的治疗潜力。

总结

ADC偶联技术在不断发展，已由传统随机偶联演变为多种定点偶联方法，新的化学策略也不断涌现，为尊龙凯时ADC药物的研发提供了更多创新可能性。